消化道早期癌的内镜治疗
消化道肿瘤早发现、早诊断、早治疗有利于提高病患的生存质量、治愈率，并节约国家卫生资源。随着内镜诊疗技术的发展，消化道早期癌的发现率和内镜下治疗比例不断上升，现就消化道早期癌内镜治疗的术前评估、操作方法和并发症等研究进展作一简要介绍。
一、消化道早期癌的内镜诊治概述
内镜是发现消化道早期癌的重要手段，检查前需使用祛泡剂和祛黏液剂以获得清晰的视野，必要时使用镇静剂、解痉剂。内镜医师应规范操作，按顺序对消化道黏膜进行无遗漏的仔细观察，发现可疑病灶并判别其性质。若为肿瘤性病变，需要进一步进行临床分期，能否进行内镜下治疗主要取决于病变的淋巴结转移风险和能否被完全切除。
消化道早期癌的淋巴结转移风险与癌的浸润深度(T分期)有关。癌细胞位于黏膜层和黏膜下浅层(黏膜下层的上1/3，SM1)，无脉管浸润及低分化成分，淋巴结转移风险极低，是内镜治疗的适应证。目前常用于治疗消化道早期癌及癌前病变的方法有内镜下黏膜切除术(endoscopicmucosalresection，EMR)，内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection，ESD)等。术后对切除标本进行病理组织学检查，以确定后续治疗和随访方案，随访时应注意观察局部有无残留和复发，有无局部淋巴结、远处转移，以及是否存在多处原发癌。
二、ESD治疗适应证和术前评估
1．早期食管鳞状细胞癌及癌前病变：
鳞状细胞癌是我国食管癌的主要病理类型，其ESD治疗适应证取决于癌浸润深度和病变的范围，局限于上皮(epithelial)和固有层(laminapropria)无脉管浸润的食管鳞状细胞癌淋巴结转移风险极低，癌浸润至黏膜肌层(muscularismucosae)或SM1时淋巴结转移风险分别上升至约9%和20%。病变范围大，则行ESD术后发生狭窄的风险高。因此上皮和固有层癌，病变范围环腔2/3是ESD治疗的绝对适应证；黏膜肌层和黏膜下浅层癌，病变范围环腔2/3，且无淋巴结和远处转移的证据是ESD治疗的相对适应证。癌细胞浸润黏膜下层μm时，淋巴结转移风险显著增加，不建议进行ESD治疗。
目前常用于术前评估食管早期鳞状细胞癌浸润深度的方法有2种。①窄带成像术(narrowbandimaging，NBI)放大内镜可观察到食管上皮乳头内毛细血管襻(intraepithelialpapillarycapillaryloop，IPCL)的形态，IPCL形态不仅可用于区分病变的性质，还与早期癌的浸润深度密切相关，常用分型有Inoue分型和Arima分型。年日本食管学会将IPCL分型简化，使之更易于掌握和实际操作，该标准基于血管的形状、管径及无血管区域(avasculararea，AVA)的大小分类[1]，IPCL轻度或无异常(管径为7～10μm)为A型，IPCL扩张、扭曲、管径变化和分布不均匀为B型，提示为癌。B型可细分为3型，B1型为管径20～30μm，存在襻样结构，提示癌细胞浸及T1a上皮或固有层；B2型为襻样结构消失，提示癌细胞浸及T1a黏膜肌层或T1bSM1；B3型为出现管径60μm的粗大血管，提示黏膜下层癌细胞浸及T1b黏膜下中层(黏膜下层的中1/3，SM2)或更深。B型血管围绕的AVA0.5mm，提示癌细胞浸及T1a上皮或固有层；AVA为0.5～3mm，提示癌细胞浸及T1a黏膜肌层或T1bSM1；AVA3mm则提示癌细胞浸及T1bSM2或更深，IPCL新分型的准确度约为90%。②高频超声内镜(highfrequencyendoscopicultrasonography，HF-EUS)对浸润深度诊断准确度与NBI放大内镜相仿，但易造成过度诊断[2]。这可能与HF-EUS无法区分肿瘤浸润与炎细胞浸润或其在胃-食管连接处造成回声界面有关。另外，在颈段食管和胃-食管连接处进行操作时难以注满水，故超声内镜难以获取清晰图像。低频超声内镜常用于评估区域淋巴结转移。
2．胃早期癌和癌前病变：
日本学者通过大样本胃早期癌病例分析了临床病理参数与淋巴结转移的关系，在此基础上制订了胃早期癌内镜下治疗的扩大适应证[3]。①黏膜内癌，分化型，无脉管浸润，最大径≤3cm，无论有无溃疡；②黏膜内癌，分化型，无脉管浸润，无溃疡，无论最大径大小；③黏膜内癌，未分化型，无脉管浸润，无溃疡，最大径≤2cm；④黏膜下浅浸润癌，分化型，无脉管浸润，最大径≤3cm。
内镜治疗前需准确判断病变的分化类型、浸润深度，是否合并溃疡及病灶的边界和大小。色素内镜判断浸润深度是常用方法，在充分给气时，符合病灶整体抬高或黏膜集中并隆起的病变诊断为黏膜下浸润癌，灵敏度和特异度分别为90.5%和68.5%，若采用此法整体观察病灶，其特异度可提高至82.2%[4]。另有学者报道以病变的大小，色调发红，边缘皱襞隆起及表面是否均一来综合判断胃早期癌的浸润深度，准确度为82.5%～84.8%[5]。对于白光内镜评估困难的病例可进一步采用超声内镜观察，超声内镜对胃早期癌浸润深度的判断准确度与白光内镜相似，而对有溃疡或最大径3cm的病灶，超声内镜诊断效果不佳。有报道称超声内镜易过度诊断浸润深度而造成不必要的外科手术。虽然有学者提出NBI下病变中出现无结构区域、斑驳和粗细不均的血管提示浸润深度超过SM1，但NBI用于判断早期胃癌浸润深度仍需进一步研究。
NBI下血管分为3型，即规律网格状、螺旋状和未分型，其中规律网格状提示分化型胃癌，螺旋状血管提示未分化类型胃癌，病变的色调对分化类型有提示作用，但需结合活组织检查病理判断分化类型。
准确判断病变的边界是完全切除病灶的前提。大部分病例通过色素内镜可以判断出病灶的边界，但仍有18.9%的病灶通过色素内镜无法准确判断，可进一步采用NBI放大内镜通过观察异常血管和表面结构来界定，对于仍无法区别的病灶和未分化型癌，可采用病灶周边黏膜活组织检查的方法确定[3]。内镜下可参照活检钳尺寸来判断病灶大小，但最终确定其大小则需通过测量切除标本来确定。
3．结直肠早期癌及癌前病变：
结直肠黏膜内癌(高级别黏膜内瘤变)几乎不发生淋巴结转移，黏膜下癌的淋巴结转移风险与息肉的大体形态相关[6,7]。对于平坦型病变推荐采用Kikuchi分型，越来越多的证据表明黏膜下浅层浸润，无脉管浸润和低分化成分时不发生淋巴结转移；而有蒂息肉推荐采用Haggitt分型，癌细胞黏膜下层浸润但局限于息肉头部时，无淋巴结转移风险，浸润至息肉蒂部时，淋巴结转移风险增加至6.2%[8]。内镜下切除有蒂息肉相对容易，结直肠ESD治疗特别适用于侧向发育型肿瘤(laterallyspreadingtumor，LST)的治疗。Uraoka等[9]对例LST分析发现，非颗粒型侧向发育型肿瘤(non-granulartypelaterallyspreadingtumor，LST-NG)发生黏膜下浸润概率约为14%，其中接近30%的病变发生多灶黏膜下浅层浸润，病灶僵硬、最大径20mm和浸润性腺管开口(pitpattern)是危险因素；而颗粒型侧向发育型肿瘤(granulartypelaterallyspreadingtumor，LST-G)发生黏膜下层浸润概率约为7%，主要发生在大的结节和凹陷性病灶处。医院结直肠早期癌和癌前病变的内镜治疗适应证见表1[10]，可总结为，难以EMR整块切除的最大径20mm的结直肠早期癌，以及非抬举征阳性或最大径10mm的残留肿瘤应进行ESD治疗。
表1
医院结直肠早期癌和癌前病变内镜治疗适应证判断为非浸润型的结直肠早期癌才能进行EMR和ESD治疗，常用方法有4种。①白光内镜，通过肿瘤大小，分叶消失，边界清晰的凹陷区域，蒂部肿大，黏膜皱襞集中，整体饱满等来判断[11]。②放大色素内镜(Kudo分型)通过靛胭脂染色对腺管开口形态进行观察，VN型为浸润型病变。③NBI放大内镜(Sano分型)对病变血管形态来区分病变的性质及浸润深度，其区分黏膜下浅层与黏膜下浅层以深病变的准确度为87.7%[12]。另外新近提出的NICE分型使用NBI高清内镜观察病灶颜色、血管和表面结构来判断结直肠病变的性质和浸润深度[13]。④超声内镜主要用于直肠病变的判断，有报道称超声内镜与放大色素内镜在判断黏膜下层深浸润的作用上无明显区别，但亦有文献报道放大色素内镜优于超声内镜。
三、内镜治疗技术
EMR可使用黏膜下注射、透明帽及套扎法辅助完成，对于较大病灶也可分片区切除病灶，但分片块数与复发的概率相关。与EMR相比，ESD能够切除较大的病变，整块切除率提高，并显著降低局部复发率，但其出血及穿孔发生率较EMR高，并且操作时间延长。据文献报道，切除15mm的食管病灶，EMR和ESD的整块切除率相似，所以应选择操作简便的EMR进行切除。对于胃和结直肠病变切除方法的选择应参照相应指南进行。
ESD过程包括标记病灶、黏膜下注射、预切开、环周切开、黏膜剥离和止血。标记是ESD术操作的第1步，对于食管早期癌，推荐使用碘染色来确定病灶的边缘，标记点距病灶边缘5mm；对于胃早期病变，常在距离病灶边缘5mm处标记，距离标记点外5mm切开黏膜，切缘距病灶边缘10mm以确保病变被完全切除；对于结直肠病变，边界容易确定，可不标记。
黏膜切开的位置和顺序取决于病灶部位、内镜对病灶的可视性和使用的器械等因素，以食管ESD为例，使用钩刀时，从口侧开始切开，首先切开黏膜一个小口，反转刀面向腔面插入黏膜下层钩住黏膜，通过电凝电切交替切开黏膜；当使用IT刀切开黏膜时，因其多从远端向近端切开，所以应从肛侧开始，避免切开时切到标记点内侧。为方便操作，可多点预切开。环周切开时，可保留部分黏膜，以便更好地潴留黏膜下注射液，也可起到牵拉作用。预先判断重力方向并设计好黏膜下剥离顺序，从病灶重力的上方开始剥离会相对容易，剥离的黏膜会随重力方向下降，利于暴露视野。在食管ESD中向下流的水和血液会影响视野，所以推荐从下方剥离病灶相对容易。
近年来一些新的切开剥离方法被用于ESD，例如隧道技术用于切除食管较大的环腔病变，其改变传统的切除顺序，先在口侧和肛侧切开黏膜，再建立口侧至肛侧的隧道，最后切开两侧达到完整切除病变[14]。除使用透明帽辅助外，一些新的牵拉方法和设备被用于辅助ESD，如线-钛夹牵拉辅助法增加黏膜下层的张力，充分暴露视野，缩短ESD操作时间并提高安全性。另外还有报道经皮牵拉、磁控牵拉、滑轮牵拉等方法用于辅助ESD切除，牵拉方法用于近端结肠病变操作性不强，常用于直肠或乙状结肠病变[15]。ESD也可与EMR混合使用，称为cutting-EMR或杂交ESD[16]。随着技术的革新，多腔道内镜和机器人Master等被发明用于ESD[3]。近来，有研究报道使用内镜下全层切除胃早期癌病灶联合腹腔镜淋巴结清扫，该方法适用于具有淋巴结转移风险的早期胃癌，扩大了微创治疗的适应证[17]。
四、ESD治疗并发症
内镜下治疗的并发症包括出血、穿孔、术后狭窄和误吸等。ESD术中出血影响操作视野，盲目操作易引起并发症，黏膜下层血管丰富，在操作过程中预先发现血管并根据血管管径大小进行处理可预防出血。
食管ESD穿孔发生率为0～6.4%，可造成纵隔气肿、气胸，压迫食管腔和导致血流动力学变化，甚至休克。术中应密切观察血氧饱和度、心率及血压的变化和有无皮下气肿。食管ESD穿孔多为线性，常可用钛夹夹闭，术后放置鼻导管。食管无浆膜，损伤固有肌层后也会造成纵隔气肿，故在剥离时应注意保护固有肌层。
胃ESD穿孔术中穿孔的发生率为1.2%～8.2%，其危险因素为病灶位于上1/3胃体，肿瘤最大径2cm和ESD术者经验不足等。当怀疑或发生穿孔时，首先应使用钛夹闭合穿孔，静脉应用抗生素，术后放置鼻胃管，若产生严重气腹，应使用穿刺针穿刺减压。大多数穿孔较小呈线性，闭合后可继续进行ESD操作。胃ESD术后迟发性穿孔常发生于第1、2天，较少见，发生率为0.45%，常需要急诊手术治疗[18]。
结直肠肠壁较薄，且肠道内含有大量细菌，易穿孔并导致腹膜炎，因此术前应进行充分的肠道准备。结直肠ESD穿孔发生率为1.4%～10.4%，肿瘤大小和病灶处纤维化是穿孔的独立危险因素，术中运用CO2气体，可减少穿孔后并发症。ESD操作过程中，应充分黏膜下注射以抬高病灶，切忌盲目切开。术中发生穿孔或怀疑穿孔时，首先应闭合穿孔。目前已有报道根据穿孔大小使用钛夹夹闭、尼龙绳联合钛夹缝合和OTSC金属夹闭合术等方法闭合穿孔，术后放置减压管，应用抗生素。穿孔无法用内镜闭合或发展为弥漫性腹膜炎时应及时进行手术干预。另外需要提到的是，ESD术后一部分无症状患者亦能在CT下检测出腹腔游离气体，所以是否手术干预不能仅依靠影像学检查[19]。结直肠ESD迟发型穿孔发生率为0.4%，常发生于较大病变，可能与过度电凝灼伤肌层有关，临床表现为腹痛、发热，甚至进展为广泛的腹膜炎，常需要外科干预。
ESD术后黏膜缺损超过环腔3/4和长度3cm是发生食管狭窄的危险因素，近环腔或环腔黏膜缺损后发生狭窄的比例高达88%～%[20]。可采用球囊扩张、支架植入、局部注射或口服糖皮质激素进行预防和治疗狭窄。Ohki等[21]报道了组织工程法用于预防ESD术后狭窄，该法取患者的口腔黏膜组织进行体外培养，在ESD后移植于创面，取得了良好的效果。病灶环胃窦达3/4，幽门前区和贲门病变切除后易发生狭窄，可采用球囊扩张治疗，若治疗无效应采取外科手术干预[22]。
五、病理检查
活组织检查病理并不能代表病变的全貌，另外新版WHO定义结直肠癌为穿透黏膜肌层至黏膜下层的癌，一次活组织检查不一定能取到黏膜肌层，或者黏膜肌层已经被癌细胞破坏，内镜医师应理解并结合内镜下表现和活组织检查病理报告进行综合判断。切除标本的病理结果决定后续对病患的处理方案，在固定标本前应将标本铺平，防止边缘卷曲造成切缘"假阳性"。内镜医师应和病理医师进行良好沟通，有利于避免差错。治愈性切除要求食管和胃癌细胞浸润深度应分别不超过黏膜下层μm和μm。应区分平坦型和有蒂结直肠息肉。平坦型息肉采用Kikuchi分型评估，黏膜下层浸润应0μm。有蒂息肉采用Haggitt分型，蒂部浸润μm无淋巴结转移，但得出这一数据的病例数较少，需要更大样本的数据支持。病理诊断中应用免疫组织化学检测可准确判断脉管浸润和黏膜下浸润深度。若病理评估切除标本为低分化癌，出现脉管浸润阳性、切缘阳性等情况时应追加治疗。
六、展望
随着对消化道癌早诊断、早治疗的重视，以及内镜技术的迅速发展，消化道早期癌的内镜治疗给患者带来福音，在治愈肿瘤的同时保留器官的功能，提高患者生存质量。随着内镜技术的普及和新技术、新方法的开发，对消化道早期癌诊断会更加容易，内镜治疗的适应证会不断扩大，更多的病例将实现微创治疗。
